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    公开号:WO1988001516A1
    申请号:PCT/DE1987/000372
    申请日:1987-08-20
    公开日:1988-03-10
    发明作者:Annegrete Hoffmann
    申请人:Lohmann Gmbh & Co. Kg.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Transdermales therapeutisches System, seine Verwendung und Verfahren zu seiner Herstellung
    [0002] B e s c h r e i b u n g
    [0003] Die Erfindung betrifft ein therapeutisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut, mit einer der Haut abgewandten Rückschicht; mindestens einem Wirkstoff¬ depot; einer Wirkstoffverteilungseinrichtung, die mit dem Wirkstoffdepot in Verbindung steht; einer Wirkstoffabgabe- Steuereinrichtung, die die Abgabe des Wirkstoffes durch das System steuert und einer haftklebenden Fixierungsein¬ richtung für das therapeutische System auf der Haut, seine Verwendung sowie Verfahren zu seiner Herstellung.
    [0004] Therapeutische Systeme zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln geben einen oder mehrere Wirkstoffe in vorherbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgeleg¬ ten Zeitraum an einem festgelegten Anwendungsort an die Haut ab.
    [0005] Diese Systeme sind therapeutische Präzisionsinstrumente, welche eine kontinuierliche Wirkstoff-Freisetzung sicher¬ stellen.
    [0006] Derartige therapeutische Systeme können sowohl topische als auch systemische Wirkung entfalten und die Vielfalt der auf diese Weise applizierbaren Wirkstoffe und ihre unterschiedlichen chemischen, physikalischen und pharmako- logischen Eigenschaften stellen stets neue Anforderungen an die Herstellung derartiger Systeme.
    [0007] Üblicherweise weisen diese transdermaleπ Systeme minde¬ stens ein Wirkstoff-Reservoir, in dem die Wirkstoff- Substanz in fester, flüssiger oder molekulardisperser Form vorliegt und eine Adhäsionsschicht, durch die das System mit der Haut eng verbunden wird und durch welche der Wirkstoff-Transport erfolgt, eine Steuermembran und Schutzschichten/Deckschichten, die für den Wirkstoff im wesentlichen impermeabel sind, auf.
    [0008] Die bekannten Systeme sind aufwendig in der Herstellung und kompliziert aufgebaut.
    [0009] Ein Problem herkömmlicher Systeme besteht darin, leicht flüchtige Wirkstoffe zu verarbeiten, da die Verdampfung des Wirkstoffes schwer während der Herstellung zu kontrol¬ lieren ist.
    [0010] Thermisch empfindliche Wirkstoffe sind bei thermisch zu behandelnden Matrices bzw. therapeutischen Systemen, die mit Wärmebehandlungsschritten hergestellt werden, nur beschränkt im System einsetzbar.
    [0011] Es ist bereits versucht worden, reinen Wirkstoff in fein kristalliner Form in ein haftklebendes Polymerisat einzu¬ bringen, so daß der feinverteilte feinkristalline Wirk¬ stoff sich als Depotkristalle in der klebenden Matrix¬ schicht mit der Zeit lösen wird (DE-OS 35 00 508) . Dieses Verfahren eignet sich schlecht für flüchtige und thermisch empfindliche Wirkstoffe, da es thermische Behandlungs¬ schritte umfasst.
    [0012] Ein anderer Versuch, die Kapazität derartiger therapeuti¬ scher Systeme zu erhöhen, besteht darin, Wirkstoffdepots in Form von Mikrokapseln, die von einer Steuermembran umschlossen sind, in eine Haftklebeschicht eines derarti¬ gen Systems einzubetten (s. US-PS 3 598 123 und US-PS 3 731 683) . Die Herstellung derartiger mit Steuermembranen umgebener Mikrokapseln ist außerordentlich aufwendig und teuer und läßt sich nicht für viele Wirkstoffe durchfüh¬ ren. Das Untermischen der Wirkstoffhaltigen Mikrokapseln unter ein Reservoirmaterial stellt einen weiteren aufwen¬ digen Verfahrensschritt dar, wobei die Mikrokapseln wäh¬ rend dieses Schrittes leicht zerstört oder beschädigt werden können, was zu einer nicht zufriedenstellenden Konstanz des Wirkstoffgehalts im fertige therapeutischen System führen kann. Das Verfahren der US-PS 3 598 123 ist für flüssige Wirkstoffe schwierig durchzuführen, insbeson¬ dere dann, wenn der flüssige Wirkstoff leicht flüchtig ist.
    [0013] Aus der DE-PS 3 424 837 ist nun ein Depotpflaster bekannt geworden, welches sich für flüssige Materialien einsetzen läßt und eine Deckfolie, einen flüssigen Wirkstoff in einem ausgewölbten Bereich der Deckfolie und eine den Wirkstoff abdeckende, für den Wirkstoff durchlässige Steuermembran aufweist. Dabei liegt zwischen der Deckfolie und der Steuermembran eine Wirkstoffverteilungs-Einrich- tung, nämlich ein Vlies, das die Wirkstoff-Flüssigkeit gleichmäßig auf der Steuermembran verteilt und über einen größeren Flächenbereich wirksam werden läßt. Beim Depot¬ pflaster der DE-PS 3 424 837 sind Deckfolie und Steuermem¬ bran jeweils an ihren Außenbereichen zusammengeschweißt, um ein Herauslaufen des flüssigen Wirkstoffes zu vermei¬ den.
    [0014] Das bekannte Depotpflaster ist jedoch insofern nachteilig, als die Flüssigkeit in diesem Pflaster frei fließt und leicht auslaufen kann, wenn die Klebe- bzw. Schweißränder beschädigt werden und erfordert zudem eine kostenaufwen¬ dige Steuermembran, die zusätzlich zur Wirkstoff-Vertei¬ lungseinrichtung vorgesehen sein muß, um die Wirkstoffab¬ g be kinetisch zu steuern.
    [0015] Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein neuartiges therap¬ eutisches System mit Wirkstoff-Depot für die Verabreichung von Wirkstoff zu schaffen, welches preiswerter und siche¬ rer herzustellen ist als die Systeme nach dem Stand der Technik und auch für die Verarbeitung flüchtiger und/oder thermischer instabiler Komponenten geeignet ist-
    [0016] Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein therapeutisches System gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wirkstoffverteilungseinrichtung und die Wirkstoffabgabe- Steuereinrichtung eine Reservoirmatrix ist, die ein(e) oder mehrere räumlich definiert zueinander angeordnete diskrete Wirkstoff-Depot(s) mit einer höheren Wirkstoff¬ konzentration als in der Reservoirmatrix aufweist. Dabei kann die Reservoirmatrix bei der Herstellung des therapeu¬ tischen Systems Wirkstoff-frei sein und sich erst mit der Zeit - während der Lagerung des Systems - oder - bei stark flüchtigen Substanzen - noch während der Fertigstellung des Systems mit dem Wirkstoff anreichern. Es ist also ein Vorteil der Erfindung, daß jetzt auch Wirkstoffe, die thermisch instabil und/oder flüchtig sind, ohne thermische Belastung als Depot in transdermale Systeme während der Herstellung eingebracht werden. Schritte, wie Mischen des Reservoirmatrixmaterials mit dem Wirkstoff entfallen - das Reservoirmatrixmaterial sättigt sich während der Lagerung des therapeutischen Systems mit dem Wirkstoff bei Raumtem¬ peratur. Durch das Wegfallen der Herstellungsschritte für die Wirkstoff-gesättige Matrix ist die Herstellung verein¬ facht worden.
    [0017] Dadurch, daß hier eine Reservoirmatrix mit eigener Steuer¬ funktion, die u.a. durch die Migrationsgeschwindigkeit des Stoffes durch die Matrix bestimmt wird, eingesetzt wird, kann hier das Vorsehen einer Steuermembran, welches zusätzliche Verfahrensschritte und Membranmaterial bei der Herstellung erfordert, umgangen werden. Dabei kann das • Depot aus reinem Wirkstoff bestehen, der fest oder flie߬ fähig sein kann, aber auch inerte Hilfsstoffe, aufweisen. Unter "inert" soll hier verstanden werden, daß Wirkstoff und Hilfsstoff nicht miteinander reagieren; ein "inerter" Hilfsstoff kann auch ein physiologische Wirkungen besit¬ zender Stoff, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid od. dgl. sein, der beispielsweise die Permeabilität der Haut er¬ höht. Als derartige Hilfsstoffe bieten sich auch Stützma¬ terialien an, welche das Wirkstoff-Depot gegenüber Druck- und Zug-Anwendung unempfindlich machen, sowie Trägerstof¬ fe.
    [0018] Als Wirkstoffe können transdermal anwendbare Wirkstoffe eingesetzt werden. Typische Beispiele dafür sind:
    [0019] - Nicotin
    [0020] Corticosteroide: Hydrocortison, Prednisolon, Beclome- thason-propiona , Flumethason, Triamcinolon, Triamcinolon- acetonid, Fluocinolon, Fluocinolin-acetonid, Fluocinolon- acetonidacetat, Clobetasol-propionat, usw.
    [0021] - Analgetische, anti-inflammatorische Mittel: Acetamino- phen, Mefenaminosäure, Flu enaminsäure, Diclofenac, Diclo- fenac-Natrium-Alclofenac, Oxyphenbutazon, Phenylbutanzon, Ibuprofen, Flurbiprofen, Salicyls ure, 1-Menthol, Campher, Sulindac-tolmetin-Natrium, Naproxen, Fenbufen, usw.
    [0022] - Hypnotisch wirksame Sedativa: Phenobarbital, Amobarbi- tal, Cyclobarbital, Triazolam, Nitrazepam, Lorazepam, Haloperidol, usw.
    [0023] - Tranquilizer: Fluphenazin, Thioridazin, Lorazepam, Flunitrazepam, Chlorpromazin, usw.
    [0024] - Antihypertensiva: Pindolol, Indenolol, Nifedipin, Lofexidin, Nipradinol, Bucumolol, usw.
    [0025] - Antihypertensiv wirkende Diuretica: Hydrothiazid, Bendroflumethiazid, Cyclopenthiazid, usw.
    [0026] - Antibiotica: Penicillin- Tetracyclin, Oxytetracyclinr Fradiomycinsulfat, Erythromycin, Chloramphenicol, usw.
    [0027] - Anästhetika: Lidocain, Benzocain, Ethylaminobenzoat, usw.
    [0028] - Antimikrobielle Mittel: Benz lkoniumchlorid, Nitrofura- zon, Nystatin, Acetosulfamin, Clotrimazol, usw.
    [0029] - Antifungus-Mittel: Pentamycin, Amphotericin Br Pyrrol- nitrin, Clotrimazol, usw.
    [0030] - Vitamine: Vitamin A, Ergocalciferol, Chlolecalciferol, Octotia in, Riboflavinbutyrat, usw.
    [0031] - Antiepileptika: Nitrazepam, Meprobamat, Clonazepam, usw.
    [0032] - Coronar-Vasodilatatoren: Dipyridamol, Erythrittetrani- trat, Pentaerythrit-tetranitrat, Propatyl-nitrat, usw.
    [0033] - Antihistaminika: Diphenylhydramin-hydro-chlorid, Chlor- pheniramin, Diphenylimidazol, usw.
    [0034] - Antitussiva: Dertromethorphan (Hydrobromid) , Terbutalin (Sulfat) , Ephedrin (Hydrochlorid) , Salbutanol (Sulfat) , Isoproterenol (Sulfat, Hydrochlorid) , usw.
    [0035] - Sexualhormone: Progesteron, usw.
    [0036] - Thymoleptika: Doxepin, usw.
    [0037] - Weitere Arzneimittel: 5-Fluoruracil, Fentanyl, Desmo- pressin, Domperdon, Scopolamin (Hydrobro id) , Peptid, usw.
    [0038] - selbstverständlich ist diese Aufzählung nicht abschlie¬ ßend.
    [0039] Vorteilhafterweise kann die Wirkstoffreservoir-Matrix schichtweise aufgebaut sein, wobei die Schichten gleich oder unterschiedlich sein können. Die Reservoirmatrix kann haftklebend sein, beispielsweise ein Gummimaterial, wie Styrol/Isopren/Styrol-Blockcopolymerisate, Silicongummi oder auch synthetische Harze, wie Poly'(meth)acrylat, Polyurethan, Polyvinylether, Polyester od. dgl. - eine Zusammenfassung geeigneter Matrixmaterialien findet sich z.B. in der DE-OS 35 00 508, auf die vollinhaltlich Bezug genommen wird. Es kann günstig sein, wenn die Reservoirma¬ trix haftklebend ist, da dadurch das Vorsehen einer sepa¬ rat haftklebenden Fixierungseinrichtung im System vermie¬ den werden kann; die Verwendung einer derartigen haftkle¬ benden Matrix hängt u.a. von der Verträglichkeit des Ma¬ trixmaterials mit dem Wirkstoff ab. Haftklebende Matrixma¬ terialien sind bekannt.
    [0040] Bevorzugte nicht-haftklebende Matrixmaterialien sind: Polymerisate bestehend aus Poly(meth)acrylat, Polyvinyl- pyrrolidon, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydro- xypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylalkohol bzw. deren Copolymerisate mit Vinyllaurat oder Maleinsäure, Vinylacetat, bzw. dessen Copolymerisat mit Vinyllaurat oder Maleinsäure; Polyvinylether, Butylkautschuk und Poly- caprolactam.
    [0041] Beispielsweise kann dann das Wirkstoff-Depot bzw. mehrere Wirkstoff-Depots zwischen einer rückseitigen Reservoirma¬ trixschicht und einer hautseitigen Reservoirmatrixschicht eingebracht werden, wobei das Dickenverhältnis der Reser¬ voirmatrixschichten bevorzugt zwischen etwa X:Y=1:1 bis 1:20 und besonders bevorzugt 1:1 bis 1:5 liegt.
    [0042] In anderen Fällen kann es sinnvoll sein, wenn die Reser¬ voirmatrix oder aber auch die Reservoir-Matrixschichten, aus denen sie aufgebaut ist, mindestens einseitig mit haftklebenden Beschichtungen versehen ist.
    [0043] Bei einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung des erfin¬ dungsgemäßen Systems kann das Wirkstoffdepot zwischen Reservoirmatrix und Rückschicht angeordnet sein, was sich beispielsweise für feste, in Form von Körpern aufbring¬ bare Wirkstoffe eignet.
    [0044] Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Fixierungseinrichtung durch in der Reservoirmatrix eingebettete Klebstoffabschnitte, wie beispielsweise ein umlaufender Kleberand oder auch Klebepunkte, gebildet sein.
    [0045] In üblicher Weise ist es möglich, eine ablösbare Schutz¬ schicht für die der Haut zugtewandten Flächen des thera¬ peutischen Systems vorzusehen.
    [0046] Die Summe der Wirkstoffmengen im Depot und Reservoirmatrix liegt vorteilhafter Weise beim bis zum 20-fachen der therapeutisch notwendigen Wirkstoffmenge.
    [0047] Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung derar¬ tiger Systeme beinhaltet, daß die Reservoirmatrix aus zwei Reservoirmatrixschichten, die gleich oder unterschiedlich sein können, gebildet wird, zwischen die das Wirkstoff- Depot eingebracht wird. Dabei können die Reservoirmatrix- schichten durch Druck- und/oder Wärmeanwendung zusammenge¬ fügt werden. Das Depot kann auch durch Druckanwendung in die Reservoirmatrix eingebracht werden, beispielsweise durch Injektion einer vorherbestimmten Menge oder Eindrük- ken eines Wirkstoffkörpers in eine weiche Matrixschicht.
    [0048] Ein weiteres bevorzugtes Verfahren besteht in der Her¬ stellung mindestens eines Teil des therapeutischen Systems durch Aufstreuen von Partikeln.
    [0049] Es kann auch eine mehrschichtige Wirkstoffmatrix herge¬ stellt werden. Auch Rück- und Reservoirmatrix-Schicht können durch Druck oder Wärme zusammengefügt werden. Die Reservoirmatrixschicht oder auch -schichten können zumin¬ dest teilweise aus flüssigen Materialien hergestellt werden, beispielsweise aus einer Dispersion oder aus der Schmelze oder aus Lösungen.
    [0050] Das erfindungsgemäße therapeutische System eignet sich insbesondere für die lokale oder systemische transdermale Wirkstoffverabreichung in der Human- oder Tiermedizin oder läßt sich auch in der Kosmetik einsetzen.
    [0051] Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Ausführungsbei- spielen sowie der begleitenden Zeichnung, in der schema¬ tisch der Aufbau erfindungsgemäßer therapeutischer Systeme dargestellt ist, erläutert werden. Dabei zeigt:
    [0052] Fig. 1 einen Schnitt durch eine bevorzugte Ausfüh¬ rungsform eines erfindungsgemäßen therapeu¬ tischen Systems;
    [0053] Fig. 2 einen Schnitt durch eine weitere bevorzugte
    [0054] Ausführungsform eines therapeutischen Systems, bei dem das Wirkstoff-Depot sich zwischen Rückschicht und Reservoirmatrix befindet; und
    [0055] Fig. 3 einen Schnitt durch eine weitere bevorzugte
    [0056] Ausfύhrungsform des erfindungsgemäßen Systems, bei dem ein Wirkstoffreservoir zwischen Ma¬ trixschichten eingebettet ist;
    [0057] Fig. 4 einen Schnitt durch ein erfindungsgemäßes therapeutisches System mit mehreren, in einer Ebene angeordneten Wirkstoffdepots;
    [0058] Fig. 5 einen Schnitt durch ein erfindungsgemäßes therapeutisches System mit einem schicht- förmigen Wirkstoffdepot.
    [0059] Fig. 6 einen Schnitt durch ein bahnförmiges Halb¬ fabrikat gemäß der Erfindung.
    [0060] In Fig. 1 ist ein Schnitt durch ein erfindungsgemäßes therapeutisches System, das auf der Haut 18 durch eine Fixierungseinrichtung 16, beispielsweise eine poröse Haftklebeschicht oder dgl. , befestigt ist, schematisch dargestellt. Auf der Fixierungseinrichtung 16 befindet sich die Reservoir-Matrix 12, welche bevorzugt zum Zeit¬ punkt der Herstellung Wirkstoff-frei ist (die Wirkstoff¬ sättigung tritt während der Lagerung ein. In die Reser¬ voirmatrix ist ein Depot 14 eingebettet, das hier als ein fester Wirkstoffkörper 14 dargestellt ist, der sich im Reservoirmatrix-Material löst und durch die Fixierungsein¬ richtung 16 an die Haut 18 abgegeben wird. Das therapeu¬ tische System wird nach außen durch eine Rückschicht 10 abgeschlossen, die für den Wirkstoff und bevorzugt auch für Feuchtigkeit undurchlässig ist und gleichzeitig eine Stützfunktion für das System ausübt.
    [0061] In Fig. 2 ist eine weitere Variante des erfindungsgemäßen Systems gezeigt, bei der auf einer Reservoirmatrixschicht 12 ein Wirkstoff-Depot 14 liegt und durch eine Rückschicht 10 abgedeckt wird. Die Fixierungseinrichtung ist in dieser Zeichnung nicht dargestellt, beispielsweise kann es sich hierbei um einen Haftkleberand od.ä. handeln, der die Hautkontaktfläche des therapeutischen Systems eng an der Haut 18 anliegen läßt. Diese Ausführungsformistinsofern vorteilhaft, als seine Herstellung denkbar einfach ist; es müssen lediglich definierte Mengen Wirkstoff (Körper, (viskose) Flüssigkeit) auf eine vorfabrizierte Matrix¬ schicht aufgebracht und das ganze durch eine Rückschicht 10 abgeschlossen werden.
    [0062] Das Verfahren zur Herstellung des Systems der Fig.2 ist kostengünstiger als für das therapeutische System gemäß der Fig. 1; es läßt sich aber nur anwenden, wenn ein allseitiger Einschluß des Wirkstoffes durch die Matrix, beispielsweise wegen Flüchtigkeit des Wirkstoffes oder aber auch wegen einer notwendig großen Kontaktfläche Wirkstoff/Reservoirmatrix nicht notwendig ist. Beispiels¬ weise bietet es sich für Substanzen an, die sich sehr leicht in dem Wirkstoff-Reservoir lösen und ohne Schwie¬ rigkeiten in diesem diffundieren, so daß eine große Kon¬ taktfläche Wirkstoff/Wirkstoff-Reservoirmatrix nicht not¬ wendig ist.
    [0063] Fig. 3 zeigt eine weitere bevorzugte Ausführungsform, bei der ein erfindungsgemäßes therapeutisches System mittels im Wirkstoffreservoir-Matrixmaterial hautseitig eingebet¬ teter Klebstoffpartikel bzw. Abschnitte an der Haut 18 befestigt ist. Die Wirkstoff-Reservoirschicht 12 ist hier aus einer oberen Schicht X und einer unteren Schicht Y hergestellt, zwischen die der Wirkstoff, hier beispiels¬ weise in flüssiger Form, eingebracht ist. Das Vorsehen zweier Reservoirmatrix-Schichten X, Y ist dann vorteil¬ haft, wenn die Herstellung eines derartigen Systems er¬ folgt, daß zunächst die untere Wirkstoffreservoir-Schicht vorgelegt wird - ggf. bereits mit auf aschierter Deckfolie od. ä. - danach nach einem vorherbestimmten Muster das Wirkstoff-Material aufgebracht, die nächste Wirkstoffre¬ servoir-Schicht X darüber gelegt und in üblicher Weise durch Aufbringen der Rückschicht bzw. ggf. diverser Klebe¬ schichten das System vervollständigt wird. Es kann aber auch sinnvoll sein, zunächst beide Wirkstoff-Reservoir¬ schichten X, Y aufeinander zu legen, sodann eine vorherbe¬ stimmte Menge Wirkstoff zwischen die beiden Reservoir¬ schichten einzuspritzen und derart die Verdunstung des Wirkstoffes auf einem Minimum zu halten.
    [0064] Fig. 4 zeigt eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Systems mit mehreren, in einer Ebene ange¬ ordneten Wirkstoffdepots 14, die zwischen einer Haftklebe¬ schicht 16 und einer Reservoirmatrix 12 angeordnet ist, wobei die Klebeschicht 16 gleichzeitig die Rückschicht 10 auf dem transdermalen System befestigt. Das transdermale System wird von einer ablösbaren Schutzschicht 19 abge¬ schlossen.
    [0065] In Fig. 5 ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Systems dargestellt, bei welcher eine Rückschicht 10 einseitig mit einer Kleb¬ stoffschicht 16 beschichtet ist, auf der der Wirkstoff - ggf. mit Hilfsstoffen, wie Material zum Erleichtern der Vearbeitbarkeit des Wirkstoffes (beispielsweise Tablet¬ tierhilfsmitteln) oder Trägermaterialien, wie Geweben o.ä., versehen, liegt. Auf dem flächigen Wirkstoffdepot ist eine Reservoirmatrix aufgebracht, die wiederum von ei¬ ner ablösbaren Schutzfolie abgedeckt ist.
    [0066] In Fig. 6 ist nun der Vorläufer eines erfindungsgemäßen transdermalen 'Systems dargestellt, wie er während eines bevorzugten Herstellungsverfahrens anfällt. Ein bahnförmi- ges Schutzschichtmaterial, wie beispielsweise gewachstes Papier od. dgl. ist von einer Reservoirmatrix-Schicht Y , die hier haftklebend ausgebildet ist, überlagert, auf der sich Wirkstoffdepotkörper entsprechend einem vorherbe¬ stimmten Muster angeordnet, befinden. Die Matrixschicht Y wird von einer zweiten Matrixschicht X, die beispielsweise auch aus einem anderen Material als die Schicht Y bestehen kann, überlagert. Die zweite Matrixschicht Y wird durch eine Rückschichtfolie 10 abgschlossen. Entlang der Pfeile befinden sich die Trennlinien, entlang derer das Zwischen¬ produkt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen trans¬ dermalen Systeme geschnitten/gestanzt und anschliessend in üblicher Weise konfektioniert wird.
    [0067] Typische Dickenabmessungen für erfindungsgemäße transder¬ male Systeme sind: bei einer Gesamtdicke von ca. 123 <m bis 5550 <m, vorzugsweise 285 <m - 1550 <m; Dicke der Rückschicht: 8 - 150 <m, vorzugsweise 15 - 100 <m; Dicke des Reservoirs: 100 - 5000 <m, vorzugsweise 200 - 1300 <m; Dicke der Schutzschicht: 15 - 400 <m, vorzugsweise 70 - 150 <m.
    [0068] Bei speziellen Anwendungsformen ist es auch möglich, die als "Halbfabrikat" bezeichnete Anordnung als solche in den Handel zu bringen, um es Benutzern zu ermöglichen, das Abtrennen der Systeme selbst vorzunehmen, so daß das Halbfabrikat als eine Art "Vorratspackung" wirkt. Nachfolgend sollen nun bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung erläutert werden.
    [0069] Beispiel 1
    [0070] Herstellung eines Nikotinpflasters:
    [0071] Nikotinpflaster, wie sie beispielsweise für die Raucher¬ entwöhnung einsetzbar sind, können erfindungsgemäß, wie folgt, hergestellt werden:
    [0072] Eine Haftklebemasse, bestehend aus 2,0825 kg einer 40 %igen Lösung eines, selbstvernetzenden Acrylatpolymeren (Durotak 280 - 2416 der Fa. National Starch & Chemical B.V) in einer Mischung aus Essigsäureäthylester, Ethanol, Hexan und Methanol, 147 g eines Acrylharzes aus Dimethyl- aminoethylmethacrylat und neutralem Methacrylsäureester (Eudragit E 100 der Fa. Röhm-Pharma) sowie 20 g eines gemischt sauren Triglycerids der fraktionierten Kokosfett¬ säuren Cg - C1Q (Miglyol 812 der Fa. Dynamit Nobel) werden auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen und das
    [0073] Lösungsmittel bei 50- 80 °C verdampft. Es wird eine
    [0074] 2 Schicht von ungefähr 300 g/m erhalten. Aus der derart hergestellten Haftklebeschicht werden Ronden mit einem
    [0075] Durchmesser von 65 mm gestanzt, die überstehenden Ränder abgegittert und mittig auf dieser jeweils eine Ronde aus einem Vliesstoff (Fasergemisch Zellwolle/Baumwolle 50 : 50 m t einem Flachengewicht von 80 g/m 2, Paratex 11/80 der
    [0076] Fa. Lohmann GmbH & Co. KG) mit einem Durchmesser von 40 mm aufkaschiert. Darauf wird Nikotin als Wirkstoff in Lösung (140 g Nikotin in 100 g eines Acrylharzes aus Dimethylami- noethyl ethycrylat und neutralen Methacrylsäureestern, Eudragit E 100 der Fa. Röhm Phar a) in 102 mg-Dosen/Ronde aufgebracht. Die derart hergestellten "Patches" werden sofort mit einer nikotinundurchlässigen Rückschicht (ein¬ seitig Alu-bedampften Polyesterfolie mit 15u Dicke) laminiert und in Vierrandsiegelbeutel aus geeignetem Verbundpackstoff eingesiegelt.
    [0077] Bei diesem Ausführungsbeispiel wirkt der Vliesstoff als Stützgewebe bzw. zur Unterstützung der gleichmäßigen Verteilung des Nikotins als inerter Hilfsstoff im Sinne der Beschreibungseinleitung.
    [0078] Dadurch, daß erfindungsgemäß eine Wirkstofflösung schnell auf eine Matrixschicht aufgebracht werden kann und so¬ gleich von einer Wirkstoff-undurchlässigen Deckschicht überzogen wird, ist es erstmals möglich, in zufriedenstel¬ lender Weise gut dosierte Nikotinpflaster zu erhalten.
    [0079] Nikotin-Freisetzungsversuch: (in vitro)
    [0080] Ein, wie in Beispiel 1 hergestelltes Nikotinpflaster wird nach Abziehen der Schutzschicht in 80 ml isotonische Kochsalzlösung bei 37 ° C eingetaucht und die freigesetzte Nikotinmenge nach festgelegten Zeitabständen flüssigkeits- chromatographisch bestimmt. Das Volumen des Freigabeme¬ diums wurde so gewählt, daß über die gesamte Versuchsdauer "sink" Bedingungen eingehalten werden.
    [0081] Es wurden folgende Messungen erzielt:
    [0082] In vitro-freigesetztes Nikotin/Pflaster: nach 2 Stunden: 23,90 mg/Pflaster nach 4 Stunden: 32,34 mg/Pflaster nach 8 Stunden: 41,50 mg/Pflaster nach 24 Stunden: 56,54 mg/Pflaster
    [0083] Beispiel 2
    [0084] Herstellung eines Nikotinpflasters:
    [0085] Ein weiteres erfindungsgemäßes Nikotinpflaster kann erfin¬ dungsgemäß, wie folgt, hergestellt werden:
    [0086] Eine Haftklebemasse (Haftklebemasse 1) , bestehend aus 1,9758 kg einer 40 %igen Lösung eines selbstvernetzenden Acrylatpolymerem (Durotak 280 -2516 der Firma Delft Natio¬ nal & Chemical B.V.) in einer Mischung aus Essigsäure- ethylester, Ethanol, Heptan und Methanol) 189,7 g eines Acrylharzes aus Dimethylaminoethylmethacrylat und neutra¬ lem Methacrylsäureester (Eudragit E 100 der Fa. Rohm Pharma) sowie 20 g eines gemischt sauren Triglycerids der fraktionierten Kokosfettsäuren Cg - C10 (Miglyol 812 der Fa. Dynamit Nobel) werden auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig abhäsiv - ausgerüstete Schutz¬ schicht aufgetragen und das Lösungsmittel bei 50 -80 Grad
    [0087] Celsius verdampft. So wird eine Schicht von ungefähr
    [0088] 2 440 g/m erhalten. Aus der derart hergestellten Haftklebe¬ schicht werden Ronden mit einem Durchmesser von 51 mm gestanzt, die überstehenden Ränder abgegittert und mittig auf dieser jeweils eine Ronde aus einem Vlies-Stoff (Fa¬ sergemisch Zellwolle/Baumwolle 70 : 30 mit einem Flächen-
    [0089] 2 gewicht von 40 g/m , Paratex 111/40 der Fa. Lohmann GmbH &
    [0090] Co. KG) mit einem Durchmesser von 42 mm aufkaschiert. Darauf wird Nikotin als Wirkstoff in Lösung (140 g Nikotin in 100g eines Acrylharzes aus Dimethylaminoethylmethacry- lat und neutralen Methacrylsäureestern, Eudragit E 100 der Fa. Röhm) in 46 mg-Dosen/Ronde aufgebracht. Die derart hergestellten "Patches" werden sofort laminiert mit einer nicotinundurchlässigen Rückschicht (einseitig Aluminium¬ bedampfte Polyesterfolie mit 15 u Dicke, die beschichtet
    [0091] 2 ist mit ca. 110 g/m Haftklebemasse 1) und in Vierrandsie¬ gelbeutel aus an sich bekanntem, geeignetem Verbundpack¬ stoff eingesiegelt.
    [0092] Bei diesem Ausführungsbeispiel wirkt der Vliesstoff als ' Stützgewebe bzw. zur Unterstützung der gleichmäßigen Verteilung des Nikotins als inerter Hilfsstoff im Sinne der Beschreibungseinleitung.
    [0093] Dadurch, daß erfindungsgemäß eine Wirkstofflösung schnell auf eine Matrixschicht aufgebracht werden kann und so¬ gleich von einer Wirkstoff-undurchlässigen Deckschicht überzogen wird, ist es erstmals möglich, in zufriedenstel¬ lender Weise gut dosierte Nikotinpflaster zu erhalten.
    [0094] Nikotin-Freisetzungsversuc : (in vitro)
    [0095] Ein, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestelltes Nikotin¬ pflaster wird nach Abziehen der Schutzschicht in 80 ml isotonische Kochsalzlösung bei 37> C eingetaucht und die freigesetzte Nikotinmenge nach festgelegten Zeitabständen flüssigkeitschromatographisch bestimmt. Das Volumen des Freigabemediums wurde so gewählt, daß über die gesamte Versuchsdauer "sink" Bedingungen eingehalten werden.
    [0096] Es wurden folgende Messungen erzielt: In vitro-freigesetztes Nikotin/Pflaster:
    [0097] nach 2 Stunden: 5,1 mg/Pflaster nach 4 Stunden: 7,2 mg/Pflaster nach 8 Stunden: 10,1 mg/Pflaster nach 24 Stunden: 16,5 mg Pflaster
    [0098] Selbstverständlich ist die Erfindung nicht nur auf die Herstellung von Nicotinpflastern bzw. auf Nicotinpflaster mit erfindungsgemäßem Pflasteraufbau beschränkt; es kön¬ nen, wie weiter oben beschrieben, auch beliebige andere Wirkstoffe, von denen eine bevorzugte Auswahl in der Beschreibung aufgeführt wurde, durch dieses neue therapeu¬ tische System abgegeben werden.
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e
    1. Therapeutisches System zur Verabreichung von Wirk¬ stoffen an die Haut mit einer der Haut abgewandten Rück¬ schicht; mindestens einem Wirkstoffdepot; einer Wirkstoff- verteilungseinrichtung, die mit dem Wirkstoffdepot in Verbindung steht; einer Wirkstoffabgabe-Steuereinrichtung, die die Abgabe des Wirkstoffes durch das System steuert und einer haftklebenden Fixierungseinrichtung für das the¬ rapeutische System auf der Haut, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffverteilungseinrichtung und die Wirkstoff- Steuereinrichtung eine Reservoirmatrix (12) ist, die ei¬ nte) oder mehrere räumlich definiert zueinander angeordne¬ te, diskrete Wirkstoffdepot(s) (14) mit einer höheren Wirkstoffkonzentration als in der Reservoirmatrix, auf¬ weist.
    2. Therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das/die Wirkstoffdepot(s) reinen Wirkstoff (e) aufweist/en.
    3. Therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das/die Wirkstoffdepot(s) (14) iner¬ te Hilfsstoffe aufweist/en.
    4. Therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichne , daß es mindestens teilweise schichtweise aufgebaut ist.
    5. Therapeutisches System nach Anspruch 4, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Reservoirmatrix (12) aus mindestens zwei Schichten besteht, wobei bevorzugt zwischen einer rückseitigen Reservoirmatrixschicht (X) und einer hautsei- tigen Reservoirmatrixschicht (Y) ein oder mehrere Wirk- stoffdepot(s) (14) eingebracht ist/sind, wobei das Dicken¬ verhältnis der Reservoir-Matrixschichten, bevorzugt zwi¬ schen etwa X:Y=1:1 bis 1:20 und besonders bevorzugt zwi¬ schen etwa 1:1 bis etwa 1:5 liegt.
    6. Therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirma¬ trix (12) haftklebend ist.
    7. Therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirmatrix
    (12) eine oder mehrere Reservoirmatrixschichten (X, Y) die mindestens einseitig haftklebende Einrichtungen (16) auf¬ weist/en, umfaßt.
    8. Therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoff¬ depot (14) zwischen Reservoirmatrix (12) und Rückschicht (10) angeordnet ist.
    9. Therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das/die Wirkstoff¬ depot(s) (14) in fester oder fließfähiger Form vor¬ liegt(en) .
    10. Therapeutisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das/die Wirkstoffdepot(s) schichtför- mig ausgebildet sind.
    11. Therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fixierungsein¬ richtung (16) in der Reservoirmatrix (12) eingebettete Klebstoffabschnitte sind.
    12. Therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichne , daß es eine ablösbare Schutzschicht (19) für die der Haut zugewandten Flächen des therapeutischen Systems, die vor der Applikation entfernbar ist, aufweist.
    13. Therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es bis etwa das 20- fache der therapeutisch notwendigen Wirkstoffmengen bein¬ haltet.
    14. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das Wirkstoffdepot zwischen Reservoirschicht und Rückschicht eingebracht wird.
    15. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Systems nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeich¬ net, daß das Wirkstoffdepot bei der Herstellung des thera¬ peutischen Systems in situ durch Vereinigung von Depotkom¬ ponenten hergestellt wird.
    16. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1-7 und 9-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirmatrix aus mindestens zwei Reservoirmatrix-Schichten, die gleich oder unter¬ schiedlich sein können, gebildet wird, zwischen die das Wirkstoffdepot eingebracht wird.
    17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß haftklebende Reservoirmatrix-Schichten (X,Y) einge¬ setzt werden.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirmatrix-Schichten durch Druck-und/oder Wärmeanwendung zusammengefügt werden.
    19. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß das Depot durch Druckanwendung in die Reservoirmatrix eingebracht wird.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine laminierte Reservoirmatrix herge¬ stellt wird, deren hautseitige Oberschicht haftklebende Eigenschaften aufweist.
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Rückschicht und Reservoirmatrix durch Druck und/oder Wärme zusammengefügt werden.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des therapeuti¬ schen Systems aus Lösungen hergestellt wird.
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des therapeuti¬ schen Systems aus einer Dispersion hergestellt wird.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des therapeuti¬ schen Systems aus der Schmelze hergestellt wird.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des therapeuti¬ schen Systems durch Aufstreuen von Partikeln hergestellt wird.
    26. Anwendungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff Nicotin ist.
    27. Verwendung des therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 26 für die lokale oder systemische transdermale Wirkstoffverabreichung in der Human- oder Tiermedizin oder der Kosmetik.
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